In precedenti studi in aperto, Eteplirsen, un oligomero morfolino fosforodiamidato, ha reso possibile la produzione della distrofina nella distrofia muscolare di Duchenne ( DMD ) con mutazioni genetiche suscettibili allo skipping dell'esone 51.
Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, ha testato la capacità di Eteplirsen di indurre la produzione di distrofina e migliorare la distanza percorsa nel test di camminata di 6 minuti ( 6MWT ).
Ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne di età compresa tra 7 e 13 anni, con delezioni confermate correggibili mediante skipping ( salto ) dell'esone 51 e capacità di camminare da 200 a 400 m al test 6MWT, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere infusioni settimanali per via endovenosa di 30 o 50 mg/kg/settimana di Eteplirsen oppure placebo per 24 settimane ( n=4/gruppo ).
I pazienti assegnati al placebo sono passati a 30 o 50 mg/kg di Eteplirsen ( n=2/gruppo ) alla settimana 25; il trattamento era successivamente in aperto.
Tutti i pazienti hanno subito biopsie muscolari al basale e alla settimana 48.
L’efficacia ha incluso la presenza di fibre distrofina-positive e la distanza percorsa al test 6MWT.
Alla settimana 24, i pazienti trattati con 30 mg/kg di Eteplirsen sono stati sottoposti a biopsia, e la percentuale di fibre distrofina-positive è aumentata del 23% rispetto al normale; non sono stati rilevati aumenti in pazienti trattati con placebo ( P minore o uguale a 0.002 ).
Ancora maggiori aumenti si sono verificati alla settimana 48 ( 52% e 43% nelle coorti con 30 e 50 mg/kg, rispettivamente ), suggerendo che la distrofina aumenta con un trattamento più lungo.
Il ripristino della distrofina funzionale è stato confermato dal rilevamento di sarcoglicani e dell’ossido nitrico sintasi neuronale nel sarcolemma.
I pazienti trattati con Eteplirsen con deambulazione valutabile hanno rilevato un beneficio di 67.3 m rispetto ai pazienti trattati con placebo / pazienti con trattamento ritardato ( P minore o uguale a 0.001 ).
Dallo studio è emerso che Eteplirsen ha ripristinato la distrofina nelle coorti al dosaggio di 30 e 50 mg/kg/settimana e nei soggetti successivamente trattati, controllati con placebo.
La durata della terapia, più della dose, è stata responsabile della produzione di distrofina, con conseguente stabilità nella deambulazione.
Non sono stati riscontrati eventi avversi gravi. ( Xagena2013 )
Mendell JR et al, Ann Neurol 2013; 74: 637-647
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