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Efficacia e sicurezza di Everolimus nel trattamento del astrocitoma subependimale a cellule giganti associato a sclerosi tuberosa complessa


La sclerosi tuberosa complessa è un disturbo genetico che porta ad attivazione costitutiva del bersaglio della rapamicina nei mammiferi ( mTOR ) e alla crescita dei tumori benigni in diversi organi.

Nel cervello, la crescita di astrocitomi subependimali a cellule giganti può causare sintomi che mettono in pericolo di vita, come idrocefalo, che richiede intervento chirurgico.

In uno studio in aperto, di fase 1/2, Everolimus, un inibitore di mTOR, ha ridotto in modo sostanziale e significativo il volume degli astrocitomi subependimali a cellule giganti.

Sono state valutate efficacia e sicurezza di Everolimus in pazienti con astrocitomi subependimali a cellule giganti associati a sclerosi tuberosa complessa.

Nello studio in doppio cieco, placebo-controllato e di fase 3, pazienti ( età 0-65 anni ) in 24 Centri in Australia, Belgio, Canada, Germania, Regno Unito, Italia, Olanda, Polonia, Federazione Russa e U.S.A. sono stati assegnati in maniera casuale, e in un rapporto 2:1, a Everolimus 4.5 mg/m2 per via orale al giorno ( titolato per raggiungere concentrazioni ematiche di valle di 5-15 ng/mL ) oppure a placebo.

I pazienti idonei all’arruolamento avevano una diagnosi definita di sclerosi tuberosa complessa e almeno una lesione con diametro uguale o superiore a 1 cm, e crescita seriale di un astrocitoma subependimale a cellule giganti, una nuova lesione uguale o superiore a 1 cm o idrocefalo di nuova insorgenza o in peggioramento.

L’endpoint primario era la proporzione di pazienti con risposta confermata, cioè la riduzione del volume target uguale o superiore al 50% rispetto al basale nel astrocitoma subependimale a cellule giganti.

Nello studio, 117 pazienti sono stati randomizzati a Everolimus ( n=78 ) o a placebo ( n=39 ); 27 ( 35% ) pazienti nel gruppo Everolimus hanno avuto una riduzione di almeno il 50% nel volume del astrocitoma subependimale a cellule giganti versus nessuno nel gruppo placebo ( differenza 35%; test di Cochran-Mantel-Haenszel, p inferiore a 0.0001 ).

Gli eventi avversi sono risultati nella maggior parte dei casi di grado 1 o 2; nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse.
Gli eventi avversi più comuni sono stati ulcerazioni della bocca ( 32% nel gruppo Everolimus vs 5% nel gruppo placebo ), stomatiti ( 31% vs 21% ), convulsioni ( 23% vs 26% ) e piressia ( 22% vs 15% ).

In conclusione, questi risultati supportano l’uso di Everolimus per gli astrocitomi subependimali a cellule giganti associati a sclerosi tuberosa.
Inoltre, Everolimus potrebbe rappresentare un trattamento modificante la malattia per altri aspetti della sclerosi tuberosa. ( Xagena2013 )

Franz DN et al, Lancet 2013; 381: 125-132

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