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Cerotto transdermico a base di Rotigotina nella malattia di Parkinson, stadio iniziale


La Rotigotina ( Neupro ) è un agonista della dopamina non ergolinico D3/D2/D1, indicato per il trattamento del morbo di Parkinson.
Si ritiene che i suoi effetti positivi siano dovuti all’attivazione dei recettori D3, D2 e D1 nell’area cerebrale del caudato-putamen.

La Rotigotina allevia i segni e i sintomi del morbo di Parkinson idiopatico allo stadio iniziale.

Studi clinici

L’efficacia del Neupro nel trattamento dei segni e dei sintomi del morbo di Parkinson idiopatico allo stadio iniziale è stata valutata nell’ambito di un programma multinazionale di sviluppo di farmaci, comprendente due studi registrativi paralleli, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo.
Tali studi sono stati condotti con pazienti non sottoposti a terapia concomitante con agonisti della dopamina, che non avevano mai ricevuto L-Dopa oppure nei quali la somministrazione di L-Dopa risaliva a 6 mesi addietro o meno.

In un primo studio in doppio cieco, a 177 pazienti è stata somministrata la Rotigotina e a 96 pazienti un placebo.
La dose di rotigotina o di placebo è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 2 mg/24 h e fino ad una dose massima di 6 mg/24 h.
I pazienti di ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento ottimale per 6 mesi. Al termine della terapia di mantenimento, nel 91% dei pazienti inseriti nel gruppo della Rotigotina la dose ottimale era la dose massima consentita, vale a dire 6 mg/24 h.
Un miglioramento pari al 20% è stato riscontrato nel 48% dei pazienti trattati con Rotigotina e nel 19% dei pazienti trattati con placebo ( pCon la Rotigotina, il miglioramento medio nel punteggio UPDRS ( parti II+III ) è stato pari a -3,98 punti ( valore base 29,9 punti ), mentre nel gruppo trattato con placebo è stato registrato un peggioramento di 1,31 punti ( valore base 30,0 punti ). La differenza, statisticamente significativa, è stata di 5,28 punti ( p
In un secondo studio in doppio cieco, a 213 pazienti è stata somministrata la Rotigotina, 227 pazienti sono stati trattati con il Ropinirolo e 117 pazienti hanno ricevuto un placebo.
La dose di Rotigotina è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 2 mg/24 h e fino ad una dose massima di 8 mg/24 h, nell’arco di 4 settimane. Nel gruppo trattato con il Ropinirolo, la dose è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale, fino ad un massimo di 24 mg/die, nell'arco di 13 settimane. I pazienti inseriti in ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento per 6 mesi.
Al termine della terapia di mantenimento, nel 92% dei pazienti inseriti nel gruppo della Rotigotina la dose ottimale era la dose massima consentita, vale a dire 8 mg/24 h. Un miglioramento pari al 20% è stato riscontrato nel 52% dei pazienti trattati con Rotigotina, nel 68% dei pazienti trattati con Ropinirolo e nel 30% dei pazienti trattati con placebo.
Il miglioramento medio nel punteggio UPDRS ( parti II+III ) era di 6,83 punti ( valore base 33,2 punti ) nel gruppo della Rotigotina, 10,78 punti nel gruppo del Ropinirolo ( valore base 32,2 punti ) e 2,33 punti nel gruppo del placebo ( valore base 31,3 punti ). Tutte le differenze tra i trattamenti attivi e il placebo erano statisticamente significative. Anche la differenza di efficacia tra Ropinirolo e Rotigotina si è rivelata statisticamente significativa in favore del Ropinirolo.

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento : Dopo l’applicazione il cerotto transdermico rilascia costantemente la Rotigotina, che viene assorbita dalla cute.
Le concentrazioni di steady-state vengono raggiunte dopo uno o due giorni dall’applicazione del cerotto e si mantengono ad un livello stabile con una sola applicazione giornaliera del cerotto per 24 ore.
La Rotigotina possiede un profilo farmacocinetico proporzionale alla dose per dosi comprese tra 2 mg/die ( 10 cm2 ) e 8 mg/die ( 40 cm2 ).
In 24 ore viene rilasciato approssimativamente il 45% del principio attivo contenuto nel cerotto.
La biodisponibilità assoluta dopo applicazione transdermica è di circa 37%.
La rotazione del sito di applicazione del cerotto può comportare differenze giornaliere dei livelli plasmatici. Le differenze della biodisponibilità della Rotigotina erano comprese tra l’1% ( anca versus addome ) e il 41% ( spalla versus coscia ). Tuttavia, non vi sono indizi di un effetto rilevante di tali differenze sull'esito clinico.

Distribuzione : In vitro, il legame della Rotigotina alle proteine plasmatiche è di circa il 92%. Il volume apparente di distribuzione nell’uomo è di circa 84 l/kg.

Metabolismo : La Rotigotina viene in gran parte metabolizzata: il metabolismo avviene tramite N-dealchilazione e coniugazione diretta e secondaria. I risultati ottenuti in vitro indicano che diverse isoforme CYP sono in grado di catalizzare la N-dealchilazione della Rotigotina.
I metaboliti principali sono coniugati solfati e glucuronidi della sostanza madre, oltre che metaboliti N-disalchilici, biologicamente inattivi. I dati sui metaboliti sono incompleti.

Eliminazione : Circa il 71% della Rotigotina viene escreto nelle urine e una parte minore, corrispondente al 23% circa, viene eliminata con le feci.
La clearance della Rotigotina dopo somministrazione transdermica è di circa 10 l/min e l’emivita di eliminazione è compresa tra 5 e 7 ore.
Dal momento che il medicinale viene somministrato per via transdermica, non ci si attendono interazioni da parte del cibo o di disturbi gastrointestinali.

Modalità di applicazione

Neupro viene applicato una volta al giorno. Il cerotto deve essere applicato ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Il cerotto rimane a contatto con la cute per 24 ore e viene successivamente sostituito da un cerotto nuovo, posizionato in un diverso sito di applicazione. Se il paziente dimentica di applicare il cerotto all’ora consueta o se il cerotto si stacca, un altro cerotto deve essere applicato per il resto della giornata.

Posologia

Le raccomandazioni di dosaggio si riferiscono alla dose nominale.
Una singola dose iniziale di 2 mg/24 h deve essere iniziata e aumentata settimanalmente di 2 mg/24 h fino al raggiungimento della dose efficace fino ad un massimo di 8 mg/24 h.
In alcuni pazienti la somministrazione di 4 mg/24 h può corrispondere alla dose efficace.
Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 o 4 settimane con dosi di 6 mg/24 h o 8 mg/24 h, rispettivamente.
La dose massima è di 8 mg/24 h.
Non è necessario modificare la dose nei pazienti con alterazioni da lievi a moderate della funzionalità epatica o con alterazioni da lievi a gravi della funzionalità renale, compresi i soggetti sottoposti a dialisi.
L’uso di Neupro non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
Neupro deve essere interrotto gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta in step di 2 mg/24 h per volta, possibilmente a giorni alterni, fino alla sospensione completa di Neupro.

Modalità di somministrazione

Il cerotto deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta e intatta e sana, in corrispondenza di addome, cosce, anche, fianchi, spalle o braccia.
La riapplicazione nello stesso sito di somministrazione per 14 giorni deve essere evitata.
Neupro non deve essere collocato sulla cute arrossata, irritata o danneggiata.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Esami di risonanza magnetica nucleare o cardioversione .

Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Se un paziente non risponde sufficientemente al trattamento con Rotigotina, il passaggio ad un altro agonista della dopamina può fornire benefici aggiuntivi.

Lo strato di rinforzo di Neupro contiene alluminio. Per evitare scottature della cute, Neupro deve essere rimosso se il paziente deve sottoporsi ad un esame di risonanza magnetica nucleare ( RMN ) o a cardioversione.

È noto che gli agonisti della dopamina alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione posturale/ortostatica. Tali effetti sono stati osservati anche durante il trattamento con Neupro, ad ogni modo con incidenza simile a quella riscontrata in pazienti trattati con placebo.
In pazienti con morbo di Parkinson allo stadio iniziale, che non erano trattati con L-dopa, è stata riscontrata sincope associata all’applicazione di Neupro, ma anche in questo caso, con frequenza simile ai pazienti trattati con placebo.
Si raccomanda di sottoporre a monitoraggio la pressione arteriosa, soprattutto all’inizio del trattamento, per il rischio generale di ipotensione ortostatica associato alla terapia dopaminergica.

Neupro è stato associato alla comparsa di sonnolenza e di episodi di insorgenza di sonno improvvisa, in particolare in pazienti con morbo di Parkinson.
Sono stati descritti casi di insorgenza di sonno improvvisa durante le attività quotidiane, talvolta senza alcun segno premonitore.
In presenza di stanchezza e sonnolenza dovrebbe essere presa attentamente in considerazione la possibilità di una riduzione del dosaggio o dell’interruzione della terapia.

Nei pazienti trattati con Neupro sono stati descritti disturbi compulsivi, comprendenti: abitudine patologica al gioco d'azzardo, ipersessualità, aumento della libido e azioni ripetitive prive di senso ( atti compulsavi ).

Benché non siano stati descritti con Neupro, nei casi di interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica sono stati riportati sintomi riconducibili a una sindrome neurolettica maligna. E’ pertanto raccomandato di interrompere gradualmente il trattamento.

È stata riportata la comparsa di allucinazioni ed i pazienti devono essere informati di questa eventualità.

In alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dall’ergot sono stati segnalati casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, effusione pleurica, ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca. Tali complicanze possono regredire in seguito all’interruzione della somministrazione del medicinale, ma non sempre si verifica una risoluzione completa. Sebbene tali reazioni avverse siano considerate dipendenti dalla struttura ergolinica di questi composti, non è noto se altri agonisti della dopamina, non derivati dell’ergot, possano indurne la comparsa.

Non somministrare neurolettici come antiemetici ai pazienti trattati con agonisti della dopamina.

Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico ad intervalli regolari, oppure in presenza di disturbi visivi.

Evitare di esporre l'area cutanea su cui è stato applicato il cerotto al calore esterno ( luce solare eccessiva, cuscinetti termici e altre fonti di calore, quali la sauna o un bagno molto caldo ).
Possono verificarsi reazioni cutanee, generalmente di intensità lieve o modesta, in corrispondenza della sito di applicazione.

Viene consigliato di variare giornalmente il sito di applicazione del cerotto ( ad es. da destra a sinistra e dalla parte superiore del corpo alla parte inferiore ). La riapplicazione nello stesso sito di somministrazione per 14 giorni deve essere evitata.
Se le reazioni in corrispondenza del sito di applicazione permangono più di alcuni giorni, in caso di peggioramento o se la reazione cutanea si estende oltre il sito di applicazione, è opportuno rivalutare il rapporto rischio/beneficio per quel determinato paziente.
In caso di rash cutaneo o irritazione provocati dal cerotto transdermico, evitare l’esposizione alla luce solare diretta fino alla guarigione della lesione cutanea. L’esposizione alla luce solare può comportare alterazioni del colore della pelle.
In caso di comparsa di una reazione cutanea generalizzata ( ad es. rash allergico, compresi i rash eritematosi, maculari o papulari o il prurito ) il trattamento con Neupro deve essere interrotto.

E’ raccomandata prudenza nel trattamento dei pazienti con alterazioni gravi della funzionalità epatica, perché tale condizione può ridurre la clearance della Rotigotina.
In caso di ulteriore peggioramento della funzionalità epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose.

Un accumulo imprevisto di Rotigotina può verificarsi anche in caso di peggioramento acuto della funzionalità renale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Dal momento che la Rotigotina è un agonista della dopamina, si presume che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici ( ad es. fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni ) o la Metoclopramide possano ridurre l’efficacia del Neupro e, pertanto, la loro somministrazione contemporanea deve essere evitata.

A causa dei possibili effetti additivi, deve essere usata prudenza nei pazienti che assumono sedativi, altri deprimenti del SNC ( sistema nervoso centrale ) ( ad es. benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi ) o alcool in combinazione con la Rotigotina.

La somministrazione contemporanea di principi attivi ad induzione enzimatica ( ad es. Rifampicina, Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoina, erba di S. Giovanni/Hypericum perforatum ) non è stata studiata.

La somministrazione contemporanea di L-Dopa e Carbidopa con rRtigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della Rotigotina, e la Rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di L-Dopa e Carbidopa.

Benché non sia indicato in combinazione con la L-Dopa per il trattamento del morbo di Parkinson allo stadio iniziale, in caso di somministrazione contemporanea Neupro può potenziare reazioni avverse dopaminergiche della L-Dopa e può provocare e/o esacerbare una discinesia preesistente, come descritto per altri agonisti della dopamina.

Gravidanza e allattamento
Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. L’uso della Rotigotina deve essere evitato durante la gravidanza.
Dal momento che la Rotigotina riduce la secrezione di prolattina nella specie umana, ci si attende un effetto inibitorio sulla lattazione.
In assenza di dati relativi alla specie umana, l’allattamento deve essere interrotto.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La Rotigotina può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ai pazienti trattati con la Rotigotina, che presentano sonnolenza e/o episodi di insorgenza di sonno improvvisa, deve essere raccomandato di non guidare e di non dedicarsi ad attività ( ad es. l’uso di macchinari ) in cui l'alterata capacità di attenzione possa esporre loro stessi o altre persone al rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti.

Effetti indesiderati

In base all’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo, comprendenti un totale di 649 pazienti trattati con Neupro e 289 pazienti trattati con placebo, nel 75,5% dei pazienti trattati con Neupro e nel 57,1% dei pazienti trattati con placebo si è manifestata almeno una reazione avversa.

All’inizio della terapia possono verificarsi reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali nausea e vomito. Esse sono generalmente di intensità lieve o modesta e transitorie, anche in caso di prosecuzione del trattamento.

Altre reazioni avverse segnalate in più del 10% dei pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro, sono capogiro, sonnolenza e reazioni in corrispondenza del sito di applicazione. Negli studi in cui il sito di applicazione è stato cambiato il 40,4% dei 396 pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro ha mostrato reazioni in corrispondenza del sito di applicazione.
La maggior parte di tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata al sito di applicazione, e l’interruzione del trattamento con Neupro si è resa necessaria solo nel 7% di tutti i pazienti trattati. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Neupro è stato associato con la comparsa di sonnolenza, comprendente un’eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di insorgenza di sonno improvvisa. In casi isolati, “l’insorgenza di sonno improvvisa‿ si è verificata mentre il paziente era alla guida di un autoveicolo, con conseguenti incidenti stradali.

Sovradosaggio

Le reazioni avverse più probabili sono quelle legate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina e comprendono: nausea, vomito, ipotensione, movimenti involontari, allucinazioni, confusione, convulsioni e altri segni di stimolazione dopaminergica centrale.

Non sono noti antidoti contro il sovradosaggio degli agonisti della dopamina.

In caso di sospetto sovradosaggio, il cerotto o i cerotti devono essere rimossi immediatamente dalla cute del paziente.
I livelli di Rotigotina si riducono dopo la rimozione del cerotto.

Il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio, comprendente la registrazione della frequenza e del ritmo cardiaco e della pressione arteriosa. Dal momento che più del 90% della Rotigotina è legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende alcun beneficio clinico dalla dialisi. Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure terapeutiche generali volte a mantenere stabili i segni vitali. ( Xagena2006 )

Fonte: EMEA, 2006



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