MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DELL'EMICRANIA

Dr. Alfredo Costa, Dr. Ennio Pucci

Centro Cefalee e Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Pavia, Istituto Neurologico C. Mondino

 

I meccanismi sottesi alla patogenesi dell’emicrania, sia in termini di "malattia" che di singolo attacco, sono ancora largamente sconosciuti. Varie ipotesi sono state proposte nel corso degli anni, ma nessuna è in grado di spiegare il fenomeno emicranico in tutte le sue sfaccettature; nessuna teoria, inoltre, e’ stata provata in modo inequivocabile.

Una delle possibili spiegazioni e’ che la cefalea di tipo emicranico sia il risultato di una sequenza di eventi primariamente vascolari. Ray e Wolff hanno infatti dimostrato, oltre 50 anni fa, che il dolore pulsante tipico dell’emicrania puo’ essere replicato selettivamente attraverso stimolazione faradica o meccanica delle arterie durali o del circolo del Willis. Piu’ recentemente, Friberg et al. hanno dimostrato che in corso di crisi emicranica si realizza una dilatazione dell’arteria cerebrale, che viene contrastata dalla somministrazione di sumatriptan.

Contro la semplicistica ipotesi vascolare, Moskowitz propose, circa 15 anni fa, l’ipotesi dell’infiammazione neurogena, suffrangandola, nel corso degli anni, con dati ottenuti da approfondite sperimentazioni condotte prevalentemente sul ratto. Moskowitz focalizzo’ l’attenzione sul fatto che i vasi cerebrali e meningei possiedono un’innervazione diffusa da parte di fibre sensoriali amieliniche del tipo C. Attraverso tale innervazione, il dolore a partenza viscerale puo’ essere riferito a strutture superficiali. I corpi cellulari di queste fibre si trovano principalmente nella divisione oftalmica del ganglio trigeminale del Gasser e, nel loro insieme, costituiscono il sistema trigemino- vascolare. La distribuzione unilaterale degli assoni concorda con l’unilateralita’ del dolore emicranico. Secondo l’ipotesi "trigemino-vascolare" di Moskowitz, l’attacco di emicrania sarebbe il risultato della seguente sequenza di eventi: 1) intervento di un trigger non precisato, e forse di variazioni ioniche a livello delle terminazioni nervose, con rilascio di sostanze nocicettive che stimolano le fibre C; 2) trasmissione centrale del dolore al nucleo trigeminale caudale; 3) rilascio di neuropeptidi vasoattivi in corrispondenza delle terminazioni nervose perivascolari attraverso un meccanismo simile ai riflessi assonali; 3) infiammazione neurogena a livello della dura madre con vasodilatazione; 4) stravaso proteico plasmatico durale ed ulteriore rilascio di sostanze algogene; 5) sensibilizzazione delle terminazioni nervose, che causa il mantenimento della cefalea.

Oltre al sistema trigemino-vascolare, altri sistemi neurovascolari, come il simpatico e il parasimpatico, sarebbero coinvolti nel determinismo dell’attacco emicranico. Il sistema simpatico-vascolare (adrenergico) è costituito da fibre che originano dal ganglio cervicale superiore e si portano ai rami dell'arteria carotide interna. Tale sistema contribuisce, in condizioni normali, a mantenere il tono vascolare, mentre induce costrizione riflessa nei rami cerebrali più periferici in condizioni di estrema ipertensione. Il sistema parasimpaticovascolare, le cui fibre originano dal ganglio sfenopalatino per innervare la carotide interna e le sue diramazioni, induce vasodilatazione mediante rilascio di polipeptide vaso-intestinale (VIP) e acetilcolina. Secondo gli studi di Lance e poi di Goadsby, questi due sistemi vengono probabilmente attivati durante gli attacchi di emicrania come bracci efferenti di un arco riflesso, la cui afferenza è rappresentata dalle fibre trigeminali.

La commercializzazione, avvenuta nei primi anni ’90, del sumatriptan, un farmaco ad azione agonista selettiva per i recettori per la serotonina (5-HT), appartenenti alla famiglia dei 5-HT₁, indicato nella terapia sintomatica dell'attacco emicranico, ha risvegliato l'interesse sulla 5-HT, il cui ruolo nella fisiopatogenesi dell’emicrania era già stato postulato negli anni '50. Secondo la teoria vascolare della emicrania, 5-HT viene liberata dalle piastrine ed agisce costringendo direttamente le arteriole intracraniche. L'esistenza di vie centrali 5-HTergiche che originano dal nucleo del rafe dorsale (NRD) e proiettano alle arterie cerebrali fa ritenere che il tono vascolare dei vasi cefalici sia strettamente controllato da meccanismi più complessi e che l'efficacia di alcuni farmaci antiemicranici non si esplichi esclusivamente a livello vascolare. La presenza di sintomi prodromici all'attacco emicranico (fame, bisogno di zucchero, modificazioni del tono dell'umore, sbadiglio) suggerisce un coinvolgimento dell'ipotalamo durante la crisi emicranica. L'ipotalamo e’ attraversato da fibre 5-HTergiche che originano dal NRD e si portano alla corteccia frontale.

E’ probabile, comunque, che i sistemi descritti rappresentino l'effettore periferico di complessi meccanismi patogenetici che originano nel sistema nervoso centrale. Molteplici fattori, come insulti chimici, elettrici o modificazioni metaboliche sono in grado di attivare il sistema trigeminovascolare. La depressione corticale cerebrale, un fenomeno osservato in animali di laboratorio e caratterizzato da un fronte d'onda di depolarizzazione elettrica che dalle regioni posteriori del cervello si propaga anteriormente seguendo la citoarchitettonica (e non i territori vascolari) cerebrale, è ritenuto un possibile meccanismo patogenetico dell'aura emicranica. La depressione corticale cerebrale potrebbe indirettamente essere responsabile del dolore emicranico per depolarizzazione di fibre sensitive trigeminali perivascolari. Il glutammato potrebbe essere il principale responsabile della depressione corticale cerebrale e della eccitotossicita’, in quanto e’ stato dimostrato che gli antagonisti del glutammato (come l’MK-801) bloccano la depressione corticale cerebrale. La depolarizzazione delle fibre trigeminovascolari potrebbe avvenire anche ad opera del nitrossido (NO), molecola prodotta a seguito di attivazione dei recettori NMDA.

Con riferimento alle amine, non va dimenticato il ruolo, secondo alcuni autori di primo piano, svolto dalla dopamina nell'emicrania. A favore di questo ruolo giocano: il riscontro di associazioni genetiche tra polimorfismi dei recettori per la dopamina (D2) e forme cliniche particolari dell'emicrania (ad esempio con aura, o comorbida con disordini psichiatrici), l'efficacia di farmaci che interagiscono con i recettori dopaminergici centrali e periferici, sia sull'attacco che nella profilassi (lisuride e metoclopramide, ad esempio), e numerose evidenze neuroendocrine e neurofisiologiche ottenute nel corso degli ultimi 25 anni.

 

Bibliografia essenziale

Lauritzen M., Pathophysiology of the migraine aura. The spreading depression theory. Brain, 117:199-210, 1994

Moskowitz M.A., Macfarlane R., Neurovascular and molecular mechanisms in migraine headache. Cerebrovasc. Brain Metab. Rev., 5:159-177, 1993

Nappi G., Manzoni G.C. (eds.), Manuale delle cefalee, Milano, Cluster Press, 1990

Olesen J., Tfelt-Hansen P., Welch K.M.A. (eds.), The Headaches, New York, Raven Press, 1999

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