FATTORI GENETICI E COMORBIDITA' EMICRANICA

Dr. Alfredo Costa

Centro Cefalee e Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Pavia, Istituto Neurologico C. Mondino

 

Le caratteristiche con cui si l’emicrania si manifesta sono assai variabili: alcuni pazienti presentano certamente una predisposizione familiare a sviluppare il disordine; occorre inoltre considerare, nell’ambito dell’eterogeneità dell’emicrania, il ruolo della comorbidità, ovvero della associazione non casuale di altre condizioni patologiche nei pazienti emicranici, che presenta una frequenza superiore a quella che si riscontra negli individui normali e suggerisce l’esistenza di fattori eziologici comuni. Questa sezione inizia con una descrizione delle evidenze attualmente disponibili sulla componente genetica dell’emicrania; viene quindi trattato il tema della comorbidità, con particolare riferimento ad alcune patologie associate (disturbi dell’umore e d’ansia, epilessia, asma) e a come esse possono influenzare la diagnosi e il trattamento dell’emicrania. Numerosi studi hanno dimostrato la tendenza dell’emicrania a presentarsi in più membri della stessa famiglia o in generazioni successive: il 60-80% dei pazienti con emicrania con aura presentano familiarità per il disordine, mentre gli studi non sembrano indicare una associazione così stretta per l’emicrania senza aura, forse perché questa forma è meno facilmente diagnosticata. Poiché i membri di una famiglia presentano le stesse condizioni di vita, è possibile che fattori ambientali siano responsabili della concentrazione familiare dell’emicrania; tuttavia molti studi hanno implicato fattori ereditari, suggerendo la presenza di una predisposizione al disordine. Ad esempio, l’emicrania emiplegica familiare è associata a ben precise alterazioni genetiche, (localizzate sul cromosoma 19 o sul cromosoma 1), e sono in corso numerosi studi per identificare marker genetici di tutte le altre forme emicraniche. E’ improbabile, tuttavia, che i fattori genetici siano i soli determinanti del disordine, in considerazione del fatto che l’ interazione tra genotipo ed ambiente è un fenomeno estremamente complesso.

La diagnosi ed il trattamento dell’emicrania sono influenzati dalla coesistenza di altre patologie, ma la natura di questa associazione non è ancora chiara. Tra i disordini più frequentemente osservati negli emicranici vi sono i disturbi dell’umore e d’ansia, i disturbi cardio-cerebrovascolari e l’epilessia.

 

Disturbi dell’umore

Studi di prevalenza hanno evidenziato una stretta relazione tra la depressione dell’umore e l’emicrania:

• I pazienti emicranici hanno un rischio di sviluppare depressione maggiore di 4.5 volte più elevato rispetto ai soggetti di controllo
• La frequenza con cui i pazienti emicranici senza depressione sviluppano manifestazioni depressive è 3 volte maggiore rispetto alla popolazione generale di pazienti
• Pazienti depressi senza emicrania sviluppano l’emicrania con frequenza di 3 volte maggiore che nei pazienti non depressi

Il rischio che ciascuna patologia comporta nei confronti dell’altra indica che non può trattarsi di una associazione casuale. La spiccata comorbidità delle due condizioni ha favorito lo sviluppo di varie ipotesi patogenetiche. Ad esempio, l’intenso dolore che caratterizza l’emicrania potrebbe predisporre il soggetto allo sviluppo di manifestazioni depressive; d’altro canto, il disturbo dell’umore potrebbe esso stesso comportare una riduzione della soglia del dolore e della tolleranza al dolore, favorendo il ripetersi degli attacchi emicranici. E’ inoltre possibile che l’emicrania e la depressione siano entrambe legate ad alterazioni che coinvolgono la serotonina, neurotrasmettitore che gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi di numerosi disordini. In ogni caso, il medico deve considerare con la massima attenzione la contemporanea presenza di emicrania e depressione in un paziente: è noto, ad esempio, che farmaci utilizzati nel trattamento dell’emicrania possono causare sintomi depressivi, e sono pertanto controindicati in caso di comorbidità. D’altra parte, un trattamento dell’emicrania disgiunto da quello del disturbo dell’umore può lasciare inalterati sintomi (ad esempio i disturbi del sonno, o la ridotta concentrazione) che compromettono la qualità della vita del paziente. Pertanto, un trattamento efficace dei pazienti emicranici con depressione dell’umore deve essere basato su principi che riducano al minimo le complicanze associate ad entrambe le condizioni. In alcuni casi, può essere efficace la monoterapia: ad esempio, vi sono evidenze di una buona risposta dei pazienti emicranici a farmaci antidepressivi triciclici come l’amitriptilina e la doxepina. Va tuttavia segnalato che non sempre esiste l’indicazione all’uso di questi farmaci (vedi oltre) nella terapia profilattica dell’emicrania.

 

Disturbi d’ansia

Pazienti con disturbi d’ansia sono affetti da emicrania con frequenza elevata, ma non è noto se la presenza dell’ansia rappresenti un fattore di rischio o piuttosto una conseguenza dell’emicrania, o se le due condizioni siano caratterizzate da un terreno patogenetico comune. Si ritiene comunque che esistano strette interrelazioni, per cui un paziente emicranico potrebbe essere predisposto allo sviluppo di disturbi d’ansia e viceversa. Un recente studio di popolazione su oltre 10.000 soggetti ha rivelato che chi è affetto da un disturbo da attacchi di panico è maggiormente suscettibile all’emicrania, e che i pazienti con sintomatologia da panico più intensa e frequente rappresentano il 25% dei soggetti con emicrania nell’ambito dell’intero campione studiato. Questi dati sono in linea con altri studi di popolazione, che mostrano una associazione significativa tra emicrania ed attacchi di panico se si considera la prevalenza nell’arco della vita. Anche la comorbidità tra emicrania e disturbi d’ansia ha importanti implicazioni in ambito terapeutico. Molti dei farmaci efficaci nella profilassi dell’emicrania, quali ad esempio i triciclici (come l’amitriptilina) e gli inibitori delle monoamino-ossidasi (I-MAO) (come la fenelzina), sono in grado di attenuare la sintomatologia del disturbo da attacchi di panico; è quindi possibile, in questi casi, fare ricorso alla monoterapia. Invece, alcuni farmaci anti-emicranici, come ad esempio i beta-bloccanti, non sembrano essere efficaci nel trattamento degli attacchi di panico, e non rappresentano pertanto una scelta ottimale.Dati recenti suggeriscono che la combinazione di disturbi dell’umore e disturbi d’ansia è significativamente associata all’emicrania: pazienti con elevati livelli d’ansia nell’infanzia presentano un più alto rischio di essere affetti da emicrania nell’adolescenza o in età adulta, ma anche di sviluppare disturbi depressivi. Ciò sottolinea come le tre condizioni siano strettamente e reciprocamente collegate.

 

Disturbi cardio-cerebrovascolari

I pazienti emicranici presentano con frequenza maggiore rispetto alla popolazione generale disturbi sia di interesse cardiologico ed internistico (malattia di Reynaud, prolasso della valvola mitrale, ipertensione arteriosa) che, in alcuni casi, neurologico (ictus cerebrale). L’associazione con il prolasso mitralico è frequente nel sesso femminile, mentre quella con l’ipertensione è presente in entrambi i sessi. La comorbidità dell’emicrania con queste condizioni non ancora ha basi ben definite, tuttavia molti studi sono attualmente in corso per valutare il peso di determinanti genetici e quello dell’ambiente. L’ipertensione, ad esempio, è verosimilmente una malattia poligenica (cioè legata al concorso di più geni) come l’emicrania, ma il ruolo di fattori acquisiti, che è indubbio, complica ulteriormente il quadro fisiopatogenetico. Va inoltre ricordato che l’ipertensione è uno dei fattori principali associati alla cronicizzazione dell’emicrania. L’associazione con l’ictus cerebrale è stata dimostrata solo nelle giovani donne: in uno studio su pazienti di sesso femminile che avevano accusato una lesione ischemica, la frequenza dell’emicrania (sia nella forma con aura che senza aura) è risultata essere significativamente maggiore che nel gruppo di controllo. Inoltre, uno studio ha dimostrato che in donne sotto i 35 anni la presenza di emicrania rappresenta l’unico fattore significativamente associato alla comparsa di lesioni ischemiche cerebrali. Anche in questo caso, fattori genetici potrebbero essere alla base della comorbidità tra emicrania ed accidenti cerebrovascolari, considerato peraltro che l’ipertensione arteriosa è di per sé un ben noto fattore di rischio per ictus cerebrale. Questo campo è attualmente oggetto di intensa ricerca scientifica. La terapia farmacologica, anche in questo caso, deve tener conto dell’eventuale associazione, nello stesso paziente, di emicrania e patologie cardio-cerebrovascolari: ad esempio, nel caso di un paziente con emicrania ed ipertensione, l’impiego nella profilassi di un beta-bloccante come il propranololo spesso si dimostra efficace su entrambi i disordini, e va considerato come quello di elezione.

 

Epilessia

L’epilessia è un disordine caratterizzato da crisi ricorrenti, legate ad alterazioni funzionali del sistema nervoso centrale con scariche di attività neuronale improvvisa, eccessiva e disordinata. Nel corso di una crisi epilettica, un paziente può presentare manifestazioni variabili, tra cui disturbi sensitivi/sensoriali, alterazioni della coscienza e delle funzioni superiori, convulsioni.

Nel corso degli anni, numerosi autori hanno evidenziato che l’emicrania e l’epilessia presentano aspetti comuni, quali i seguenti:

• Entrambi i disordini presentano un certo grado di familiarità e possono essere caratterizzati dalla presenza dell’aura
• Entrambi i disordini si manifestano con attacchi periodici, spesso precipitati dagli stessi fattori, come l’esposizione a flash luminosi o alla luce intermittente
• Anomalie elettriche cerebrali, osservabili all’EEG, possono essere presenti in entrambi i disordini
• Pazienti emicranici possono accusare, durante gli attacchi, confusione mentale o restringimento della coscienza simili a quelli delle crisi comiziali

A causa di queste affinità, non di rado si pongono problemi di tipo diagnostico-differenziale. Alcuni studi clinici suggeriscono inoltre l’esistenza di una comorbidità tra le due condizioni: il 24% dei pazienti epilettici di uno studio risultava essere affetto anche da emicrania in misura significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo, e il rischio di presentare emicrania in questi pazienti, sia prima che dopo l’esordio delle crisi comiziali, era di 2.4 volte superiore a quello dei controlli. Queste osservazioni suggeriscono che non si può considerare l’emicrania solo come causa o conseguenza dell’epilessia. Entrambe le condizioni potrebbero presentare una componente genetica, ma il peso dei fattori ambientali sembra essere importante ai fini della comorbidità. Ad esempio, il rischio di sviluppare un’ emicrania è maggiore nei pazienti con epilessia post-traumatica che nei pazienti con altre forme di epilessia. Il fatto che i traumi cranici siano un fattore di rischio anche per l’emicrania potrebbe comunque spiegare l’insorgenza di entrambi i disordini. Nel trattamento di un paziente con emicrania ed epilessia, vanno evitati quegli agenti in grado di ridurre la soglia comiziale; alcuni farmaci antiepilettici sono efficaci anche nella profilassi dell’emicrania, e rappresentano in questi casi quelli di elezione.

 

Bibliografia essenziale

Russel MB, Olesen J. The genetics of migraine. Eur. J. Neurol. 1997; 4:2-7.

Welch KMA. Relationship of stroke and migraine. Neurology 1994;44(7):S33-S36.

Breslau N, Davis GC. Migraine, major depression and panic disorder: a prospective epidemiologic study in young adults. Cephalalgia 1992;12:85-90.

Ottman R, Lipton RB. Is the comorbidity of epilepsy and migraine due to a shared genetic susceptibility? Neurology 1996; 47:918-924.

[Back] [Next]