DEMENZE DA ALTRE CAUSE METABOLICO-NUTRIZIONALI,
DISENDOCRINE E TOSSICHE
Dr. Alfredo Costa
Dipartimento di Scienze Neurologiche,
Universita’ di Pavia, Istituto Neurologico C. Mondino
Le cause di demenza presi in considerazione
nella presente rassegna consistono in alterazioni del metabolismo, deficit nutrizionali,
esposizione a tossici ambientali, uso di farmaci, endocrinopatie, ed alterazioni ormonali
parafisiologiche. Con riferimento a queste forme secondarie, è necessario sottolineare
preliminarmente due aspetti, importanti sia dal punto di vista clinico-diagnostico che
terapeutico:
- il termine di demenza secondaria dovrebbe essere riservato a
quei casi in cui il deficit cognitivo è clinicamente rilevante, e cioè in grado di
soddisfare i criteri diagnostici attualmente utilizzati per la demenza. Non in tutti i
casi, infatti, le modificazioni osservabili nel corso delle condizioni sopra riportate
sono di entità tale da configurare un quadro demenziale vero e proprio. In molti pazienti
con disfunzioni endocrine o sottoposti a trattamento con agenti farmacologici, ad esempio,
sono osservabili deficit delle funzioni superiori di grado più discreto, non sempre in
grado di condizionare persistenti disagi nelle attività quotidiane del paziente. I
numerosi studi disponibili in letteratura, che riportano peraltro tassi di prevalenza
piuttosto variabili per questo tipo di "demenze", hanno verosimilmente portato a
sovrastimare il fenomeno; 2) il concetto di secondarietà della demenza viene talora
erroneamente assimilato a quello di reversibilità del quadro di disfunzione cognitiva: se
è vero che in molti casi una diagnosi precoce consente di instaurare un trattamento in
modo tempestivo, d’altra parte ciò non sempre comporta una significativa regressione
della sintomatologia.
Demenze da cause
metaboliche
Le modificazioni cognitive legate alla
sofferenza encefalica causata da disfunzioni metaboliche presentano caratteristiche
comuni, costituite da disturbi dell'attenzione e della vigilanza, inerzia, apatia,
rallentamento psicomotorio ed ideativo. In taluni casi si possono avere franche
manifestazioni psichiatriche (delirio, allucinazioni, alterazioni dell’umore in senso
depressivo, modificazioni della personalità), e possono essere presenti segni e sintomi
neurologici (ad esempio convulsioni, atassia, disartria, parestesie, cefalea). La tabella
1 riporta le principali forme di questo tipo.
Tra le alterazioni elettrolitiche,
vanno segnalate sia l’iponatremia che l’ipernatremia, di qualsiasi origine. Se
queste condizioni si instaurano in modo brusco, possono causare un quadro confusionale con
disorientamento, agitazione e manifestazioni deliranti. Nelle anemie gravi e nelle
forme di policitemia, i disturbi cognitivi sono principalmente legati ad una
alterata ossigenazione del tessuto cerebrale. Tra le insufficienze d’organo, lo
scompenso cardiaco di qualsiasi origine può condurre ad una condizione di ipossia
cerebrale cronica responsabile della compromissione delle funzioni superiori; ciò si
osserva in particolare nell’anziano, nel quale le riserve cognitive possono essere
già compromesse dal processo di invecchiamento o da altre condizioni patologiche
preesistenti. Analogamente, l’insufficienza respiratoria (quale quella
causata, ad esempio, dalla broncopneumopatia cronica ostruttiva) può portare a quadri di
ipossia cerebrale con disturbi della sfera cognitiva. L’insufficienza epatica,
come nel caso delle cirrosi (in particolare quella alcoolica), può essere responsabile di
quadri di encefalopatia, con tipici reperti all’esame neurologico e all’EEG. In
altri casi è presente un quadro irreversibile con disturbi cognitivi, dell’umore e
della personalità, che seguono ad un episodio di encefalopatia epatica acuta. Le
manifestazioni sono spesso quelle di una demenza progressiva, con ridotta capacità di
acquisire e fissare nuove informazioni, deficit attentivi, e ridotta capacità di
astrazione. Il quadro, almeno in parte, sembra essere legato all’iperammoniemia
conseguente all’insufficienza epatica. Il trattamento, in questi casi, è volto a
ridurre l’assorbimento intestinale di tossine derivanti dal metabolismo azotato
(clisteri evacuativi, dieta ipoproteica). L’insufficienza renale cronica (uremia)
può causare uno specifico quadro di encefalopatia, caratterizzato dalla combinazione di
confusione mentale e letargia. Nel caso di un’evoluzione lenta della condizione di
insufficienza, la diagnosi differenziale con una demenza primaria può risultare
difficile. Caratteristiche manifestazioni neurologiche sono rappresentate da ridotti
livelli attentivi e rallentamento del pensiero, associati ad altri sintomi, quali tremori,
mioclonie, crampi, tetania, convulsioni. Con il termine di "encefalopatia pancreatica"
viene invece designato un quadro di deterioramento cognitivo, di origine poco chiara
(l’iperosmolarità e/o l’embolia cerebrale adiposa sono i meccanismi attualmente
proposti), che compare 3-4 giorni dopo l’esordio di una pancreatite acuta con
iperamilasemia.
In considerazione del fatto che un quadro
demenziale può conseguire a tutte le condizioni sopra descritte, le linee-guida
diagnostiche attualmente vigenti consigliano, in tutti i casi di deterioramento cognitivo,
l’esecuzione, tra gli altri, di un esame emocromocitometrico completo, e di esami
ematochimici di routine comprensivi degli elettroliti sierici.
Sono numerose le malattie metaboliche
ereditarie o sporadiche associate ad un deterioramento cognitivo più o meno severo.
Il deficit delle funzioni superiori presenta caratteristiche assai variabili da caso a
caso, ma va ricordato che un quadro di tipo demenziale può precedere anche di anni le
altre manifestazioni cliniche, o comunque prevalere sul resto della sintomatologia. In
queste forme, il coinvolgimento di numerosi sistemi neuronali e/o l’interessamento di
altri distretti (come spesso avviene, ad esempio, nelle malattie mitocondriali) tende a
differenziare il quadro clinico da quello delle demenze degenerative primarie.
Demenze da malattie carenziali e deficit nutrizionali
Una vera e propria demenza è raramente la
manifestazione iniziale di uno stato carenziale; possono piu’ spesso osservarsi una
certa difficoltà nella comprensione, o una riduzione dei livelli di attenzione, di
entità talmente sfumata da essere confusi con il "normale" processo di
invecchiamento.
In fase piu’ avanzata, invece, può essere presente un
quadro conclamato di demenza, e la diagnosi differenziale è spesso da porsi con la
malattia di Alzheimer, con tutte le importanti implicazioni terapeutiche che l’iter
comporta. Nelle forme metabolico-nutrizionali si possono ottenere, con opportuna terapia,
significative regressioni del disturbo cognitivo
Nell’anamnesi del paziente anziano
deve essere sempre riservato uno spazio alla raccolta di informazioni relative
all’alimentazione, con l’obiettivo di individuare possibili cause di
malnutrizione. La riduzione dell’apporto alimentare può derivare da difficoltà di
ordine economico o pratico (impossibilità di approvvigionarsi adeguatamente, incapacità
a cucinare), o da un ridotto interesse per il cibo in conseguenza del ritiro sociale, o
ancora da problemi di masticazione e alterazioni del gusto e dell’olfatto che rendono
i cibi meno appetibili. La conseguenza, in ogni caso, può essere un ridotto apporto
dietetico, sia in termini quantitativi che qualitativi.
Deficit di Vitamina B12
Le vitamine appartenenti al complesso B
sono di fondamentale importanza per i processi metabolici ed energetici a livello del
tessuto nervoso. La loro carenza è rara, in considerazione del loro facile assorbimento e
della loro diffusa presenza negli alimenti. La vitamina B12 (cobalamina),
assieme ai folati, è implicata nei processi di metilazione dell’omocisteina a
metionina e nella sintesi di S-adenosilmetionina a livello del SNC. Essa è sicuramente
quella che piu’ facilmente può risultare deficitaria, a causa del ridotto
assorbimento che si può avere nei gastropatici in assenza del fattore intrinseco
gastrico. Il fabbisogno giornaliero raccomandato di vitamina B12 in un soggetto
con normale assorbimento è di 2-5 m g.
Per verificare se un quadro di demenza è
associato ad un deficit di vitamina B12 è utile effettuarne il dosaggio dei
livelli ematici. L’attendibilità di questa metodica è discussa, in particolare
nell’anziano (oltre gli 80 anni), in cui si osservano livelli deficitari in circa un
terzo dei casi. Recenti studi suggeriscono che livelli ridotti della vitamina non
rappresentino un vero fattore di rischio per demenza in generale e per la malattia di
Alzheimer in particolare.Tuttavia, una valutazione preliminare del livelli di B12
è prescritta dalle attuali linee-guida nell’approccio diagnostico alla demenza.
Nell’interpretazione dello stato carenziale, la metodologia utilizzata per il
dosaggio della vitamina sembra essere importante: sia i livelli sierici che quelli
liquorali sembrano essere indici poco attendibili della reale disponibilità della B12
a livello del SNC, mentre il rapporto liquor/siero è stato proposto più di
recente. Va comunque ricordato che una condizione deficitaria può instaurarsi anche in
presenza di valori sierici apparentemente normali di cobalamina. Utili test diagnostici
sono quindi rappresentati dal dosaggio dei livelli sierici del metabolita acido
metilmalonico (MMA) e dell’omocisteina, i quali si accumulano in presenza di un
defict di cobalamina e si riducono dopo trattamento con la vitamina, benchè i valori
normali di entrambi gli indici varino considerevolmente in base all’età e al sesso.
E’ interessante considerare che i livelli sierici di cobalamina appaiano essere
ridotti, e quelli di MMA ed omocisteina aumentati, nei pazienti con malattia di Alzheimer.
Il quadro clinico esordisce con alterazioni
ematologiche, in genere quando i livelli di vitamina B12 scendono sotto i 200
pg/ml; in particolare, si osserva un’anemia perniciosa megaloblastica (volume
corpuscolare superiore a 100 µ 3). Nell’arco di 2-3 anni si delinea il
quadro neurologico, con un interessamento delle fibre mieliniche che è responsabile sul
piano clinico di segni a carico dei cordoni midollari posteriori e laterali (sclerosi
combinata subacuta). Dal punto di vista cognitivo, il deficit di B12 si
manifesta con irritabilità, confusione, perdita di memoria, depressione dell’umore e
talora ideazione paranoide. Un vero e proprio quadro demenziale rappresenta l’ultimo
stadio della malattia; una demenza è presente nel 4-16% dei casi di anemia perniciosa.
Sono state tuttavia segnalate forme a decorso atipico, con alterazioni cognitive che
iniziano precocemente, forse anche perchè il quadro di anemia perniciosa viene mascherato
da altre forme di anemia (quali quella ferropriva) o da un "trait" talassemico,
che impediscono la formazione dei macrociti. Di rado, tuttavia, la demenza compare in
assenza del quadro neuropatico-mielopatico.
La reintegrazione vitaminica deve avvenire
gradualmente; il trattamento suggerito è costituito da 1000-5000 m g di vitamina B12
i.m. in due settimane, con dosi giornaliere di 50-100 m g ed una dose di mantenimento di
60 m g/mese. Il recupero avviene gradualmente, dapprima a carico del quadro neuropatico
(circa 2 settimane), poi di quello ematologico (circa 2 mesi). La scomparsa del disturbo
atassico può invece richiedere tempi di recupero piu’ lunghi.
Le possibilità di regressione del quadro
demenziale sono invece discusse, e dipendono dalla durata dello stato carenziale e dalla
severità della demenza, sebbene alcuni autori riportino un miglioramento in quasi tutti i
pazienti ed un recupero completo in circa la metà di essi.
Deficit di Folati
Anche i folati sono coinvolti in importanti
processi metabolici nel SNC, dove in parte agiscono di concerto con la cobalamina. Essi
intervengono nella sintesi della serina a partire dalla glicina, in quella di nucleotidi
da precursori purinici, e fungono da donatori di gruppi metilici nella sintesi di
metilcobalamina. I livelli raccomandati di assunzione giornaliera di folati corrispondono
a 200 m g, mentre i livelli minimi, sotto i quali vi è rischio di deficit vitaminico,
sono di 50 m g/die; i valori normali nel siero corrispondono a 3-15 ng/ml. Molto spesso il
deficit di folati si accompagna a quello della vitamina B12, in situazioni di
generale malnutrizione, per cui il quadro di deterioramento cognitivo che ne origina è
spesso indistinguibile da quello legato alla carenza di B12. Il dosaggio dei
folati viene pertanto anch’esso consigliato nello screening preliminare di tutte le
forme di demenza. Rispetto al deficit di cobalamina, quello dei folati sembra essere più
spesso caratterizzato da disturbi dell’umore di tipo depressivo.
E’ necessario ricordare che,
nell’anziano, il trattamento a lungo termine con farmaci anticonvulsivanti (ad
esempio fenitoina, fenobarbital) può indurre un deficit di folati. In questi casi, il
deficit cognitivo viene spesso attribuito alla condizione epilettica, ai traumi ad essa
conseguenti o all’effetto diretto dei farmaci.
La diagnosi talvolta è facilitata dal
criterio "ex-adiuvantibus", in quei pazienti che migliorano dopo la
supplementazione vitaminica. La dose giornaliera consigliata è di 1-5 mg/die per os, con
qualche precauzione nei pazienti epilettici, nei quali vi può essere un abbassamento
della soglia critica. I folinati sembrano essere la preparazione preferibile per il
trattamento, poiché non richiedono le tappe di deconiugazione e riduzione necessarie per
i folati, e rappresentano la forma metabolicamente più attiva.
Deficit di Tiamina (vitamina B1)
Il deficit di tiamina è
generalmente associato a condizioni di gastrite cronica, ad alcolismo cronico o a
trattamenti emodialitici. Pertanto, il quadro rientra pertanto spesso in quello della
demenza associata ad alcoolismo, trattata più avanti. Le manifestazioni neurologiche
associate al deficit sono variabili: possono osservarsi una polineuropatia, una neuropatia
ottica retrobulbare, paralisi dei nervi cranici, segni di degenerazione cerebellare, o un
quadro di encefalopatia di Wernicke-Korsakoff o di malattia di Marchiafava-Bignami.
I deficit neurologici sono invariabilmente
associati ad un deficit della transketolasi, osservabile a livello ematico. E’
interessante notare che alterazioni dei meccanismi di fosforilazione della tiamina e
ridotti livelli plasmatici della vitamina sono riscontrabili in pazienti con malattia di
Alzheimer.
La somministrazione di tiamina (50-100
mg/die e.v.) può far regredire il quadro neurologico rapidamente, mentre quello cognitivo
(soprattutto se tipo Korsakoff) richiede tempi piu’ lunghi.
Deficit di Niacina (vitamina PP)
La niacina viene sintetizzata a partire dal
triptofano, e svolge un ruolo importante nel metabolismo dei carboidrati e delle proteine.
La condizione deficitaria è in genere legata a una dieta ricca in farinacei e povera in
carne e latticini, e si manifesta con sintomi dermatologici, gastrointestinali,
ematologici e neurologici (a carico del sistema nervoso sia periferico che centrale), che
costitutiscono le caratteristiche distintive della pellagra. Un quadro demenziale vero e
proprio è presente nel 28% dei casi di carenza vitaminica accertata. Dal punto di vista
cognitivo, si osservano spesso deficit di memoria a breve termine, ridotta capacità di
concentrazione, incapacità a sostenere sforzi mentali, irritabilità, depressione del
tono dell’umore ed apatia. Coesistono spesso anoressia ed insonnia. Il quadro può
evolvere in uno stato confusionale con sintomi psicotici (allucinazioni, manifestazioni
paranoidi).
I segni neurologici non cognitivi piu’
frequenti sono rappresentati da diplopia, disartria, disfagia, tremore, atassia, riduzione
o abolizione dei riflessi osteo-tendinei, segno di Babinski, deficit sensitivi. Meno
frequentemente, si manifestano crisi epilettiche, parkinsonismo, disturbi visivi, paralisi
del facciale e disturbi vertiginosi. La triade caratterizzata da confusione od
ottundimento del sensorio, ipertono e mioclono, segni che compaiono simultaneamente e
progrediscono nel tempo, è tipica dell’encefalopatia in corso di pellagra,
classicamente associata ad un deficit di niacina o del suo precursore triptofano.
Il trattamento prevede la somministrazione
di 500-1500 mg/die di acido nicotinico, a seconda della gravità della forma; i disturbi
cognitivi tendono a regredire significativamente, se il quadro non è avanzato.
Demenze secondarie a disfunzioni endocrine
Il meccanismo attraverso il quale i
prodotti del sistema endocrino possono interferire con le funzioni cerebrali non è ancora
del tutto chiaro, ma è ben noto che molti ormoni sono in grado di modulare l’azione
dei neurotrasmettitori o di fungere essi stessi da neuromediatori nel SNC. Non sono
disponibili dati certi sulla prevalenza della demenza in corso di patologie endocrine;
tuttavia, alterazioni più o meno severe delle funzioni cognitive sono presenti in molte
di queste condizioni.
Ipotiroidismo
Il buon funzionamento della ghiandola
tiroidea è di fondamentale importanza per una normale funzione cognitiva.
L’ipotiroidismo congenito determina il cretinismo, mentre un deficit di funzione
tiroidea nell’età adulta è associato ad un quadro di decadimento intellettivo
particolarmente insidioso, che rende conto di circa il 3% delle forme di demenza. Il
disturbo cognitivo, presente nelle varie casistiche dal 23 al 55% dei casi si accompagna
alle classiche manifestazioni dell’ipotiroidismo (incremento ponderale, alterazioni
della cute e dell’apparato pilifero, etc.), ed è caratterizzato da deficit mnesico,
rallentamento psico-motorio con apatia e depressione dell’umore, che ricorda il
quadro della demenza sottocorticale; non sono comunque infrequenti franche manifestazioni
psicotiche. Il recupero è legato alla tempestività della diagnosi; in fase iniziale, i
disturbi tendono a regredire quasi sempre, ma se il paziente raggiunge uno stadio severo
di malattia, come nel coma mixedematoso, le probabilità di regressione del deficit sono
assai scarse. La reversibilità di questo tipo di demenza è stata certamente sovrastimata
in passato: va segnalato, a questo proposito, che in uno studio su un’ampia serie di
demenze reversibili solo 1 caso su 2781 era ascrivibile ad ipotiroidismo.
Ipertiroidismo
Deficit cognitivi soprattutto a
carico della memoria (assai raramente di grado tale da configurare un quadro di demenza),
e talora manifestazioni psicotiche sono osservabili in circa il 2% dei pazienti con
tireotossicosi. I disturbi sono generalmente reversibili con trattamento specifico.
Iperparatiroidismo ed ipoparatiroidismo
Livelli alterati della calcemia
sono presenti nelle malattie delle paratiroidi (oltre che nell’insufficienza renale e
nel mieloma multiplo). Sia nell’iperparatiroidismo primario che in quello secondario,
elevati livelli di calcemia (16 mg/100ml o piu’) si associano invariabilmente a
modificazioni della personalità con manifestazioni psicotiche, depressione
dell’umore, e talora uno stato confusionale, che possono condurre, dopo un esame poco
approfondito, ad un’errata diagnosi di demenza primaria. Si tratta in genere di forme
reversibili con la normalizzazione dei livelli di calcio, anche se sono descritte forme
normocalcemiche. Nell’ipoparatiroidismo (post-chirurgico o di altra natura), livelli
bassi, inferiori a 8,5 mg/100ml, possono anch’essi condizionare un’ alterazione
delle funzioni superiori, fino ad quadro di demeza subacuta, anch’esso reversibile.
Malattia di Cushing e forme iatrogene
La principale causa di
ipercortisolismo è iatrogena, legata a prolungati trattamenti con glicocorticoidi o ACTH;
sono invece piu’ rare la malattia di Cushing (ACTH-dipendente) e le forme
ACTH-indipendenti, come quelle da tumori surrenalici. L’eccesso di corticosteroidi,
di qualsiasi origine, si associa a deficit mnesico, difficoltà di concentrazione,
irritabilità e labilità emotiva, disturbi del sonno, euforia o depressione
dell’umore, modificazioni della personalità, quadri paranoidi, almeno in parte
reversibili con specifico trattamento, medico o chirurgico.
Negli anni ‘80 un’ampia serie di
studi sull’animale ha suggerito la possibilità che eccessivi livelli dei prodotti
della corticale del surrene possano svolgere un ruolo neurotossico a livello ippocampale
(area ricchissima in recettori per i glicocorticoidi), conducendo sia ad una perdita
neuronale che a livelli sempre piu’ elevati di cortisolo circolante, dato il ruolo
inibitorio che l’ippocampo svolge sull’attività dell’asse
ipofiso-surrenalico. E’ suggestivo, a questo proposito, che un’iperattività di
questo asse sia stata osservata in un’elevata percentuale di pazienti con malattia di
Alzheimer. L’ipotesi proposta, associando il disturbo cognitivo ai meccanismi dello
stress, ha rappresentato una rilettura in chiave neuroendocrina dei processi sottesi
all’invecchiamento cerebrale e alla demenza, e viene considerata tuttora valida
benchè non sia ancora del tutto chiara la trasferibilità del modello ai primati, ed in
particolare all’uomo. E’ interessante notare come alterazioni della
funzionalità ipotalamo-ipofiso-surrenalica facciano da comune denominatore alla malattia
di Cushing, all’invecchiamento cosiddetto fisiologico, alla malattia di Alzheimer, e
a disturbi dell’umore come la depressione maggiore.
Malattia di Addison
Anche ridotti livelli di
cortisolo, come nella malattia di Addison e in altre forme di iposurrenalismo, possono
associarsi a rallentamento psicomotorio, deficit di memoria ed attenzione, e
manifestazioni depressive. I disturbi tendono comunque a regredire con opportuna terapia.
Diabete ed ipoglicemia
Il diabete in fase di scompenso
o in fase avanzata si accompagna spesso a disturbi cognitivi, di entità assai variabile e
spesso fluttuanti. In questi casi, non è noto se la condizione di iperglicemia sia di per
sé responsabile delle manifestazioni; le alterazioni vascolari associate al diabete, e le
conseguenti modificazioni della circolazione cerebrale sono comunque considerate di
primaria importanza. Quadri di ipoglicemia ricorrente o cronica (come ad esempio nei casi
di iperinsulinismo o dopo gastrectomia) possono anch’essi causare forme di
deterioramento cognitivo progressivo, con depressione dell’umore e sintomi psicotici.
Livelli persistenti di glicemia inferiori a 50 mg/100ml sono stati chiamati in causa, e il
loro riscontro richiede accertamenti specifici, in primo luogo a carico della funzione
pancreatica.
Stati di ipoestrogenismo
E’ questo un capitolo del tutto nuovo
nell’ambito delle modificazioni cognitive secondarie a disfunzione endocrina; la sua
inclusione in questa rivisitazione è motivata dalle recenti, numerose segnalazioni in
letteratura su un possibile effetto neuroprotettivo svolto dagli estrogeni.
Mentre il modello precedentemente descritto
a proposito della malattia di Cushing e delle condizioni a questa associate pone
l’accento su un eccesso di livelli di glicocorticoidi, in questo caso viene
ipotizzato che i disturbi cognitivi siano conseguenti ad una riduzione dei livelli di
estrogeni circolanti, legata alla cessazione, spontanea o post-chirurgica, della funzione
ovarica della donna. Il modello, pertanto, resta al momento applicabile solo ai casi di
demenza nel sesso femminile, in fase post-menopausale.
Gli estrogeni, al pari di altri steroidi,
sono provvisti di effetti genomici e non genomici anche a livello del SNC; aree cerebrali
particolarmente importanti per le funzioni cognitive ed affettive, come il sistema
limbico-ippocampale, possiedono recettori specifici per questi ormoni. Una delle
principali acquisizioni scientifiche degli ultimi anni è stata quella per cui gli
estrogeni sono in grado non solo di modulare il rilascio di neurotrasmettitori, e cioè di
influenzare la biochimica della sinapsi, ma anche di alterare la stessa morfologia dei
neuroni del SNC, ovvero di modificarne la plasticità. La menopausa, soprattutto se
chirurgica (cioè caratterizzata da una drastica riduzione dei livelli di estrogeni), è
associata a ben note manifestazioni somatiche ed affettive; vi sono tuttavia riflessi,
talora importanti, anche sul versante cognitivo, e deficit soprattutto a carico delle
funzioni mnesiche sono stati ripetutamente segnalati in letteratura. Nel 1994,
un’ampio studio neuroepidemiologico ha segnalato che in una popolazione di donne che
non avevano assunto una terapia sostitutiva estro-progestinica in fase post-menopausale si
osservava una maggior prevalenza di casi di malattia di Alzheimer. Numerosi studi, sia
sperimentali animali che di tipo clinico-farmacologico, sono quindi stati condotti allo
scopo di chiarire la relazione fra estrogeni e malattia di Alzheimer. Benchè gli studi di
tipo sperimentale offrano evidenze sempre più convincenti a favore dell’effetto
neuroprotettivo degli estrogeni, ed altri studi epidemiologici abbiano confermato il dato
precedente, indagini assai recenti non hanno consentito di ottenere evidenze conclusive a
riguardo. Inoltre, mentre i dati riguardanti il trattamento con estro-progestinici in
donne in menopausa sembrano essere promettenti, quelli sulla terapia con estrogeni nella
malattia di Alzheimer appaiono al momento controversi.
Demenze da agenti tossici
L’esposizione a numerose
sostanze, soprattutto se protratta nel tempo, può portare a quadri di deterioramento
cognitivo e talora di demenza conclamata. Tra i tossici ambientali che hanno ricevuto
negli ultimi anni notevole attenzione, quello principale è l’alluminio, soprattutto
per le segnalazioni che lo hanno implicato nella eziopatogenesi della malattia di
Alzheimer. Sembra infatti esservi un aumentato rischio di sviluppare la malattia quando le
concentrazioni della sostanza nell’acqua potabile sono elevate, anche se il dato è
tuttora controverso. Sali di alluminio sono inoltre tra i costituenti di molti prodotti
antiperspiranti, il cui uso è estremamente diffuso. I meccanismi attraverso i quali
l’alluminio potrebbe contribuire alla patogenesi della malattia di Alzheimer sono
molteplici, e comprendono la produzione di forme abnormi di proteina tau e quindi la
formazione di gomitoli neurofibrillari, la formazione di depositi di beta-amiloide e
l’induzione di una risposta immune a livello del SNC. L’alluminio è inoltre
stato individuato come il principale responsabile della demenza in corso di emodialisi,
oggi più rara dopo la riduzione dell’uso della sostanza nei preparati per
dialisi. Questa forma di demenza, piuttosto frequente nei soggetti sottoposti a procedura
dialitica, soprattutto se domiciliare (600 casi su 100.000 pazienti in Europa), è
caratterizzata da disturbi della memoria e modificazioni della personalità, associati ad
altre manifestazioni neurologiche (disartria, mioclonie, convulsioni). Il trattamento con
agenti chelanti (desferrioxamina) può essere efficace se instaurato precocemente.
Anche le intossicazioni da piombo e
quella da arsenico possono essere associate a deficit cognitivi, con marcati
disturbi mnesici assimilabili alla sindrome di Korsakoff, associati ad un quadro di
neuropatia periferica. L'intossicazione cronica da manganese può invece causare un
quadro di disfunzione cognitiva simile a quello di una demenza
sottocorticale, unitamente ad una marcata sindrome parkinsoniana.
Altre sostanze di uso industriale, tra cui solventi
(toluene, altri composti presenti nelle vernici) e pesticidi, possono causare una
compromissione intellettiva talora irreversibile, anche se la frequenza di queste forme è
stata in passato sovrastimata. La "chronic painter’s syndrome", ad esempio,
è una forma di deterioramento cognitivo a lenta evoluzione, descritta negli imbianchini
esposti a lungo a solventi organici, ed oggi più rara.
L’intossicazione acuta da monossido
di carbonio (CO) può essere seguita, con latenza di 2 - 40 giorni, da un quadro di
declino cognitivo con deficit mnesico e disorientamento, apatia, ipocinesia, disturbi
della marcia, mioclonie ed altre manifestazioni neurologiche. La prognosi di questa forma
è legata all’età e alle preesistenti condizioni, ma sembra essere relativamente
favorevole.
Molti farmaci sono in grado di provocare
effetti sull'attenzione, sullo stato di vigilanza e in alcuni casi anche sulla memoria. Le
demenze da farmaci rappresentano una delle forme principali di demenza reversibile. In
letteratura la percentuale delle demenze da farmaci sul totale delle demenze è variabile,
e raggiunge anche il 28%; i dati più recenti indicano comunque che in più del 10% dei
pazienti sottoposti a valutazione neurologica per sospetto di demenza la natura dei
disturbi sia iatrogena.
I meccanismi attraverso i quali i farmaci
alterano le funzioni cognitive sono numerosi, e comprendono effetti sul metabolismo (come
ad esempio quello ipoglicemizzante), sulla trasmissione a livello sinaptico, e sul sistema
immune all’interno del SNC.
Gli anziani sono grandi consumatori di
farmaci, e la fisiologica involuzione del cervello senile li predispone allo sviluppo di
alterazioni cognitive più o meno severe e protratte nel tempo. Uno studio epidemiologico
canadese ha dimostrato che i soggetti nella fascia di età superiore ai 60 anni, che
rappresentavano il 16% della popolazione, assumevano ben il 42% del totale dei farmaci
psicotropi prescritti. Negli anziani, inoltre, particolare attenzione va rivolta inoltre
alle associazioni farmacologiche, spesso incontrollate.
Con riferimento alle strategie preventive
delle demenze da farmaci, è quindi necessario attenersi ad alcuni criteri nella
prescrizione di farmaci: 1) stabilire la diagnosi più accurata possibile; 2) ottenere
sempre una completa anamnesi farmacologica; 3) definire gli obiettivi del trattamento; 4)
stabilire una gerarchia nell’opzione terapeutica; 5) ridurre al minimo il numero di
farmaci da impiegare; 6) pianificare periodi di sospensione della terapia; 7) preferire le
preparazioni a breve durata d’azione; 8) evitare, ove possibile, agenti farmacologici
in grado di attraversare la barriera emato-encefalica; 9) valutare periodicamente la
funzionalità epatica e renale del paziente; 10) esaminare le funzioni cognitive prima di
iniziare un trattamento.
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